XVIII. ÚLTIMOS AVANCES EN EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD

El tratamiento farmacológico siempre debe usarse como tratamiento coadyuvante a una dieta hipocalórica y no como tratamiento aislado a la obesidad, y debe acompañarse de un incremento en la actividad física y de cambios en los hábitos alimentarios y de conducta. Los Consensos más imporantes sobre tratamiento de la obesidad en adultos aceptan la administración de fármacos cuando el IMC sea superior a 27 y se acompañe de factores de riesgo importantes, o a partir de un IMC de 30. Se consideran factores de riesgo importante la dislipemia, la diabetes tipo 2, la enfermedad coronaria, la hipertensión arterial y la apnea del sueño.

En los últimos 5 años, las distintas líneas de investigación abiertas sobre la obesidad han ido produciendo noticias favorables sobre la etiopatogenia y el tratamiento del exceso de peso. El resultado de muchos años de investigación se ha visto recompensado con la aparición de dos fármacos para tratar la obesidad: orlistat (Xenical®) y sibutramina (Reductil®).

El orlistat inició sus primeras andaduras en los años setenta en Canyamel, un municipio de la isla de Mallorca. En aquella época, entre los trabajadores del laboratorio farmacéutico Roche se había extendido la costumbre de recoger un poco de arena de donde fuesen a pasar las vacaciones. Y así fue como el ingeniero Peter Graf, que pasaba sus vacaciones en Canyamel, recogió una bolsita de arena que entregó al laboratorio de Roche en Basilea. El azar quiso que de aquella muestra se aislara un hongo (Streptomyces toxytricini) que después de muchos años de investigación acabó convirtiéndose en el orlistat.

El principal componente de la grasa que ingerimos es en forma de triglicéridos que, a su vez, están compuestos de una molécula de glicerol y tres ácidos grasos. La hidrólisis se produce en el duodeno y en el yeyuno por medio de las sales biliares y de las lipasas gástricas y pancreáticas. Las sales biliares emulsionan las grasas y posteriormente actúan las lipasas formando micelas y éstas ya son absorbidas por el intestino (enterocito). Cuando la molécula ya está dentro del enterocito se unen a las proteínas y éstas ya pueden circular por el sistema linfático y de éste a la sangre. Los ácidos grasos de cadena corta pasan de los enterocitos directamente a la circulación portal y se transportan en sangre unidos a la albúmina.

El orlistat es un derivado semisintético de la lipstatina y es un inhibidor potente y selectivo de la lipasa, con poca o nula actividad frente a la tripsina, quimiotripsina, amilasa y fosfolípidos. El mecanismo de acción por el cual se produce la inhibición enzimática es a través de un enlace covalente con el sitio activo de la serina de las lipasas gástrica y pancreática. Esta reacción se produce en el lumen del estómago y del intestino delgado. Una vez inactivada, la enzima no puede hidrolizar la grasa ingerida, dando como resultado la eliminación de la misma por las heces.

El orlistat hace que aproximadamente el 30-32% de las grasas de la dieta no se absorban y se eliminen sin sufrir transformación alguna. La dosis efectiva es de 120 mg con cada comida, que suele traducirse en tres tomas al día: desayuno, comida y cena.

En los trabajos realizados sobre el contenido de fibra de la dieta y la administración de orlistat y su influencia sobre la excreción de grasa por las heces se ha podido demostrar que la cantidad de fibra influye en la efectividad del tratamiento.

La administración de orlistat puede efectuarse desde antes de iniciar la comida hasta una o 2 h después del final de la misma. El grado de absorción sistémica es mínimo y las concentraciones plasmáticas a las 8 h de la ingesta no son detectables en la práctica totalidad de los pacientes. La vía principal de eliminación es fecal, y la renal es del 2%.

El orlistat está contraindicado en casos de síndromes de malabsorción crónicos, colestasis, lactancia, embarazo y cuando exista una hipersensibilidad al principio activo o a los componentes de la cápsula.

El orlistat sólo es efectivo si en la ingesta hay grasas, por consiguiente (dado que no sería efectivo), se recomienda que si la comida está exenta de grasas no se administre el tratamiento.

El tratamiento con orlistat debe acompañarse de una dieta hipoenergética y equilibrada que contenga aproximadamente un 30% de las calorías en forma de grasa.

En los estudios realizados no se han encontrado interacciones entre el orlistat con la digoxina, atenolol, furosemida fenitoína, anticonceptivos orales y nifedipino. Cuando se utilicen anticoagulantes se recomienda monitorizar los valores del índice internacional normalizado (INR). No se recomienda administrar orlistat con pravastatina, ya que aquél aumenta la concentración plasmática de ésta, incrementando el riesgo de efectos adversos de la pravastatina. Hasta el momento no se han realizado estudios sobre las interacciones del orlistat con fibratos, acarbosa, biguanidas o anorexígenos, por lo que no se aconseja su administración conjunta.

Durante el tratamiento con orlistat se han comprobado pequeños descensos de las vitaminas liposolubles respecto al placebo, pero dentro de los límites de referencia. En pocos casos ha sido necesaria la suplementación vitamínica, que en caso necesario debe administrarse 2 h después del orlistat.

Los efectos adversos son principalmente de origen gastrointestinal.

Efectos adversos de origen gastrointestinal producidos por orlistat:

Aumento de las defecaciones: 31,3%.

Heces blandas: 25%.

Heces oleosas: 20,8%.

Manchas oleosas: 10,3%.

Urgencia fecal: 6,3%.

Incontinencia fecal: 6,3%.

Flatulencias: 4,2%.

Flatulencias con descarga fecal: 4,2%.

Hemorroides: 2,1%.

Gastritis: 2,1%.

La glucemia, la insulina y el colesterol total y sus fracciones disminuyen de forma más importante en los grupos tratados con orlistat que en los tratados con placebo.

La sibutramina es un fármaco que actúa inhibiendo la recaptación de serotonina y de noradrenalina, lo que da como resultado final la disminución del apetito.

Su fórmula química es clorhidrato de sibutramina monohidrato. Se administra por vía oral y produce una disminución de la ingesta, aumentando la saciedad, y también estimula la termogénesis. Este efecto termogénico está relacionado con la estimulación de la actividad simpática aferente en el tejido adiposo marrón a través de b3-adrenoceptores. En humanos, el efecto termogénico de la sibutramina se ha estudiado mediante calorimetría indirecta antes y después de 6 h de la administración del fármaco, observándose un incremento de la energía basal en personas tratadas con sibutramina en comparación con los que recibieron placebo.

La sibutramina se metaboliza en el hígado y se elimina por la orina. La dosis efectiva se sitúa entre 10 y 15 mg.

Tras el tratamiento con sibutramina se observa una reducción del índice cintura-cadera y, sobre todo, del perímetro de la cintura. También descienden el colesterol total, el colesterol LDL, el ácido úrico y los triglicéridos, y aumenta el colesterol HDL. En pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la sibutramina induce pérdida de peso y mejora el control de la glicemia.

Los efectos secundarios son escasos; se han descrito sequedad de las mucosas, cefalea, estreñimiento, insomnio, taquicardia, hipertensión, alteración del gusto, irritabilidad y excitación, que suelen desaparecer al cesar el tratamiento.

Existen estudios que recomiendan el uso de sibutramina durante periodos largos de tiempo, como un año. No obstante, son necesarios más estudios para poder confirmar este aspecto.

La sibutramina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al clorhidrato de sibutramina monohidrato o a alguno de los otros componentes del medicamento; también si la obesidad está causada por disfunción orgánica; si el paciente tiene antecedentes de trastornos de la conducta alimentaria como anorexia nerviosa o bulimia nerviosa o los presenta en el momento del tratamiento; si padece una enfermedad mental; en pacientes con síndrome de Gilles de la Tourette; si en las últimas 2 semanas se han tomado inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO), fármacos antidepresivos o antipsicóticos o fármacos para el tratamiento de los trastornos del sueño o para reducir peso; con antecedentes de enfermedad coronaria, arritmias, insuficiencia cardíaca congestiva, arteriopatía oclusiva, accidente isquémico; pacientes con hipertensión arterial mal controlada; insuficiencia renal y hepática; hiperplasia prostática benigna; feocromocitoma; glaucoma de ángulo cerrado; en personas que abusan de drogas, medicamentos o alcohol; en mujeres que están embarazadas o cuando estén lactando, y en accidentes cerebrovasculares.

No se ha encontrado ninguna relación entre la administración de sibutramina y las alteraciones de las válvulas cardíacas.

También debe utilizarse con precaución en pacientes con crisis epilépticas.

No existen estudios sobre los efectos de la sibutramina en el embarazo, por lo que en mujeres en edad fértil se aconseja el uso de medidas anticonceptivas efectivas. La sibutramina no altera la eficacia de los anticonceptivos orales.

Otro hecho a destacar es que se debe tener precaución al administrar sibutramina junto a fármacos que prolongan el intervalo QT. Estos medicamentos son astemizol o terfenadina; antiarrítmicos como amiodarona, quinidina, flecainida, mexiletina, propafenoma y sotalol; pimozida, sertindol, y antidepresivos tricíclicos.

No debe administrarse junto agentes descongestivos del tipo de fenilpropanolamina, efedrina, etc.

El ketoconazol, la eritromicina, la troleandomicina y la ciclosporina pueden producir la inhibición del metabolismo de la sibutramina.

Puede producirse una aceleración del metabolismo de la sibutramina cuando se administra junto a rifampicina, antibióticos macrólidos, fenitoína, carbamacepina, fenobarbital o dexametasona.

La utilización simultánea de varios fármacos serotoninérgicos puede dar lugar a interacciones importantes. Esto sucede con la utilización simultánea de fármacos antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina junto con algunos fármacos para el tratamiento de las cefaleas como sumatriptán y dihidroergotamina, o bien analgésicos potentes como pentazocina, petidina o fentanilo.

La sibutramina debe tomarse por la mañana, la cápsula entera sin masticar, con bastante cantidad de líquido.

Otros fármacos como la fluoxetina, sertralina y fluvoxamina actúan inhibiendo de forma selectiva la recaptación de serotonina. Su principal indicación terapéutica se encuentra en el ámbito de las depresiones, pero también se ha comprobado que son eficaces en algunos pacientes obesos, ya que pueden disminuir el apetito. En los trastornos del comportamiento alimentario como la bulimia también son eficaces, pero a dosis altas.

La liberación del excedente de energía, a través de fármacos termogénicos, puede que sea un tratamiento efectivo en el futuro, pero los trabajos desarrollados hasta el momento en humanos no han obtenido resultados satisfactorios. Dentro de este grupo se encuentran la efedrina, la cafeína y los agonistas b3-adrenérgicos. La efedrina es un fármaco simpaticomimético utilizado como broncodilatador para el tratamiento del asma y que aumenta el gasto calórico a través de la estimulación del sistema nervioso autónomo. La efedrina estimula los adrenoceptores alfa y beta. Los efectos secundarios que puede producir son: arritmias, hipertensión arterial, taquicardia, nerviosismo e insomnio. También se ha experimentado la asociación de cafeína y efedrina, ya que la primera potencia los efectos termogénicos de la segunda. Los resultados obtenidos no han sido satisfactorios, por lo que su uso ha sido prácticamente abandonado. El papel que desarrollan losb3-adrenoceptoresen humanos no se conoce extensamente, pero se sabe que regulan la termogénesis en la grasa parda y la lipólisis de la grasa visceral, aunque su eficacia ha sido cuestionada. En los estudios realizados los afectos secundarios cardíacos y bronquiales han aconsejado seguir investigando hasta que se encuentren agonistas selectivos.

Otro grupo de fármacos es el de los moduladores hormonales del metabolismo. Entre éstos destacan la hormona del crecimiento (HC), la hormona tiroidea (HT) y la metformina. Los pacientes tratados con HC presentan un incremento de la masa muscular y una disminución de la masa grasa. A largo plazo, los pacientes tratados con HC pueden desarrollar acromegalia y diabetes. La HT estimula el metabolismo y aumenta la energía gastada. Los efectos secundarios son tirotoxicosis, disminución de la masa muscular o aumento de la excreción de calcio por la orina, entre otros. Está fuera de toda lógica utilizar la HT para el tratamiento de la obesidad, por lo que sólo debe usarse en los cuadros de hipotiroidismo. La metformina es un antidiabético oral (ADO) perteneciente al grupo de la biguanidas que ha sido sugerido como tratamiento de elección en los diabéticos obesos que sean subsidiarios de recibir tratamiento con ADO. Entre sus efectos se encuentra la mejora en la resistencia a la insulina, con lo que disminuye la insulinemia y, dado que la insulina es una hormona que favorece el aumento de peso, puede ayudar a la pérdida del mismo. Además, disminuye la gluconeogénesis y la absorción intestinal de glucosa. Se han realizado estudios en humanos en los que se ha encontrado un efecto anorexígeno en la metformina. En ratas, el efecto anorexígeno de la metformina se asocia con un descenso del neuropéptido Y (NPY) en los núcleos paraventricular y arcuato.

También se han ensayado tratamientos con bromocriptina, naloxona, NPY, colecistocinina (CCK) y cimetidina. La bromocriptina es un agonista dopaminérgico, que disminuye el apetito mediante la inhibición del hipotálamo lateral. Además de producir disminución de peso, mejora la tolerancia a la glucosa en los obesos. La naloxona es un antagonista de los opiáceos que también produce una disminución aguda de la ingesta. Sin embargo, en varios estudios no se obtuvieron disminuciones de peso significativas. El NPY es un potente estimulador de la ingesta, que actúa en el hipotálamo estimulando la misma y reduciendo el gasto energético por inhibición de la inervación simpática del tejido adiposo pardo. En pacientes caquécticos, el NPY se encuentra disminuido, parece ser que por efecto de las citocinas; sin embargo, en la anorexia nerviosa, las concentraciones de NPY en el líquido cefalorraquídeo (LCR) son altas. Los glucocorticoides estimulan la síntesis del NPY, mientras que se cree que la insulina y la leptina inhiben la formación del NPY. No se ha encontrado una correlación entre el IMC y los valores del NPY en el LCR. Algunos ADO, como el troglitazone, disminuyen el NPY, pero parece que el efecto se produce porque disminuye la resistencia a la insulina, ya que prácticamente no afecta al apetito ni al peso. La ingesta de alimentos provoca la secreción intestinal de CCK; este neuropéptido se une a los receptores de la CCK, que se encuentran en el píloro gástrico, y desde allí (a través del nervio vago) estimula el centro de la saciedad (hipotálamo medial). Por ahora sólo se puede administrar por vía parenteral, con el inconveniente añadido que tiene una vida media muy corta. El mecanismo de acción por el cual la cimetidina (agonista de los receptores H2) disminuye el apetito se desconoce, aunque se especula con que el mediador que actúa sobre el centro de la saciedad podría ser, en este caso, la CCK.

En fases anteriores se encuentran distintas líneas de investigación. Entre éstas destaca la diseñada y desarrollada en el Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Biología de la Universidad de Barcelona. La sustancia con la que investigan es el oleato de estrona. Esta molécula se produce en la célula grasa y parece actuar sobre el hipotálamo, disminuyendo el apetito y manteniendo la termogénesis. El oleato de estrona provoca en las ratas una disminución del apetito y del peso corporal a expensas, sobre todo, del tejido adiposo. Todos los datos obtenidos hasta el momento han sido experimentados en estos animales.

La leptina es una hormona sintetizada exclusivamente en el adipocito maduro. Se sabe que el receptor se encuentra en el hipotálamo y que en personas obesas sus valores están aumentados. Los estudios realizados sobre algunas cepas de ratones han sido muy esperanzadores, pero por el momento no se ha confirmado en seres humanos.

Las proteínas desacopladoras (UCP) han abierto una nueva perspectiva en la ciencia de la obesidad y, en concreto, en la transformación de los nutrientes en calor (termogénesis). La primera en ser descrita ha sido la UCP, que sólo se encuentra en el tejido adiposo marrón, y que se sabe que desempeña un papel importante en el balance energético de los roedores. Posteriormente se ha identificado la UCP-2que, a diferencia de la UCP, se ha localizado, además de en el tejido adiposo marrón, en el tejido adiposo blanco, músculo esquelético, riñón, corazón y otros órganos. La UCP-3 se expresa básicamente en el tejido muscular. Los estudios realizados hasta el momento se dirigen a responsabilizar a las UCP como reguladoras de la formación de calor (termogénesis). Si en estudios posteriores esta hipótesis se confirma en seres humanos podríamos afirmar que estas proteínas son las responsables de "quemar" las calorías que nos sobran.

Fuente: Seedo.es